Cell | 基于50种癌症类型绘制肿瘤-基因-转移谱，揭示癌症转移模式基因组特征
转移扩散是癌症患者死亡的主要原因。一旦转移癌细胞从原发性肿瘤部位分离就可以侵入身体的所有部位。目前，大规模的癌症测序工作主要集中在原发性、未经治疗的肿瘤，有关癌症转移研究纳入的样本较少，因此我们对驱动癌症转移的基因组机制、肿瘤基因组特征和转移潜能之间的相互作用，以及器官特异性转移模式等知之甚少。
近日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的Nikolaus Schultz研究团队在Cell上发了题为“Genomic characterization of metastatic patterns from prospective clinical sequencing of 25,000 patients”的研究文章。研究团队对约25,000名患者的肿瘤基因组图谱和转移结果的临床信息进行了分析，共包含50种不同癌症类型，揭示了不同转移模式的基因组特征，绘制了肿瘤-基因-转移谱。研究发现，癌症转移不是由基因突变驱动的，而是由癌细胞与周围环境中的正常细胞相互作用发生的表观遗传学变化驱动的。
文章发表于Cell
MSK-MET队列
MSK-MET队列共纳入25,775名患者，其中原发性肿瘤患者15,632名，转移性肿瘤患者10,143名。在转移性肿瘤中，大多数测序样本来自淋巴结、肝脏、肺或骨骼等部位；在原发性肿瘤中，来自测序或后期转移性疾病的患者占75%。研究团队根据这些数据绘制了50种肿瘤类型到21个转移器官部位的转移扩散模式（图1）。
在整个队列中，测序样本的中位年龄为64岁，中位随访时间为30个月，平均5年生存率为40%。数据显示，不同肿瘤类型和组织学亚型的转移模式存在差异，即使是同一肿瘤类型，在不同分子亚型中其转移模式也不同。
图1. MSK-MET队列概述。来源：Cell
原发性和转移性肿瘤的基因组差异
为了确定50种不同肿瘤类型样本的特异性基因组差异，研究团队比较了原发性和转移性肿瘤的基因组特征。结果显示，转移肿瘤比原发肿瘤染色体组更加不稳定、突变更多。
随后，研究团队调查了原发性肿瘤和转移性肿瘤之间复发癌基因改变的频率和致癌途径，发现转移性肿瘤在基因组上与原发性肿瘤不同；16种肿瘤中转移性肿瘤具有更高的染色体不稳定性。并且在原发性肿瘤和转移性肿瘤中，多种因素驱动的突变发生频率不同（图2）。
图2. 原发性肿瘤和转移性肿瘤的基因组差异。来源：Cell
转移性和非转移性患者原始样本的基因组差异
与转移负荷相关的基因组特征
为了探索转移负荷的基因组决定因素，研究团队分析了基因组改变与每位患者转移部位数量之间的关系，发现在大多数肿瘤类型中，较高的转移负荷与较短的总生存期显著相关；染色体不稳定性与11种肿瘤类型的转移负荷呈正相关；TMB与泛癌水平的转移负荷无关，与三种肿瘤类型的转移负荷呈正相关，与子宫内膜样癌和高突变子宫癌的转移负荷呈负相关（图3）。
研究团队分析了复发性癌基因改变和转移负荷之间的关联。在膀胱尿路上皮癌、肺腺癌和甲状腺乳头状癌中，多重肿瘤抑制基因（CDKN2）的清除频率与转移负荷呈正相关；在肺腺癌和前列腺癌中，CDKN2的扩增频率与转移负荷增加相关。上述研究结果表明，较高的染色体不稳定性和转移负荷增加之间的关系是肿瘤谱系依赖性的，并且几个驱动突变与两个方向的转移负荷相关。
图3. 与转移负荷相关的基因组特征。来源：Cell
与特定靶器官转移相关的基因组特征
研究团队分析了转移患者的基因组特征与其器官特异性转移模式之间的关系，最终在11种肿瘤类型中发现了13种FGA与器官向性之间的显著相关性。此外，在10种肿瘤类型中，研究团队发现了57种与特定转移模式相关的显著复发性致癌改变，肺腺癌、MSS结直肠癌和前列腺癌的显著相关性最高（图4）。以上研究结果表明，特定的基因组改变与个别肿瘤类型中的特定器官向性有关。
综上所述，该研究在患者层面对癌症转移事件进行了全面描述，分析了50种肿瘤类型的基因组改变和转移模式之间的关联。研究团队根据不同器官对其依赖的转移样本进行了比较，揭示了基因组改变与特定靶器官转移定植之间的关联，获得的数据信息有助于医生作出治疗决策，对癌症患者的临床治疗具有一定的指导作用。
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